Londres, 1889. La jeune sœur du célèbre Sherlock Holmes, Enola Holmes, a décidé de vivre seule, suite à la disparition soudaine de sa mère. Après avoir échappé à la vigilance de ses frères, et sous couvert d'une fausse identité, elle a ouvert un cabinet de "Spécialiste en recherches, toutes disparitions". A sa grande surprise, son premier client est le Dr Watson en personne !... qui cherche précisément à la retrouver et qui ne la reconnaît pas. Si Enola ne peut aider Watson, elle s'intéresse en revanche à un autre cas qu'il lui mentionne : la disparition dans les dangereux bas-fonds de Londres de la jeune fille d'un baronnet, Lady Cecily Alistair, une adolescente loin d'être bien comme il faut...